藥物不良反應(yīng)預(yù)測一直是藥物研究領(lǐng)域的難題和痛點。2024年8月27日，beat365在線體育官網(wǎng)翁祖銓教授團(tuán)隊，聯(lián)合福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院王彪教授團(tuán)隊和MetaNovas Biotech Inc.的羅衡博士，在國際頂級期刊《Nature Machine Intelligence》在線發(fā)表了題為“Learning motif-based graphs for drug–drug interaction prediction via local–global self-attention”的研究論文，通過醫(yī)工結(jié)合新型的交叉研究模式為解決藥物相互作用預(yù)測提供了新的思路和方法。在我校積極提倡醫(yī)工交叉融合研究的大背景下，首次通過beat365在線體育官網(wǎng)和計算機與大數(shù)據(jù)學(xué)院聯(lián)合攻關(guān)取得的標(biāo)志性成果。beat365在線體育官網(wǎng)計算機與大數(shù)據(jù)學(xué)院（軟件學(xué)院）博士研究生鐘意和李杲正為本研究的第一作者和共同第一作者。

藥物聯(lián)用在臨床上是治療疾病的常見手段，常用于老年人和患有多種慢性病的群體中。然而，藥物聯(lián)用常導(dǎo)致不良的藥物相互作用，這導(dǎo)致了藥物不良反應(yīng)增加，進(jìn)而導(dǎo)致病人病情加重以及增加死亡的風(fēng)險。同時藥物相互作用也是導(dǎo)致藥物退市的主要原因之一。大多數(shù)藥物相互作用與藥物代謝有關(guān)。

然而，判斷代謝相互作用的方法通常是來自于臨床試驗或者醫(yī)院的藥物配伍禁忌系統(tǒng)。由于藥物相互作用的數(shù)量龐大，傳統(tǒng)方法難以遍歷所有代謝藥物相互作用。此外，代謝藥物相互作用機理與藥物的分子結(jié)構(gòu)上的關(guān)鍵功能基團(tuán)有關(guān)，但同種藥物與不同的藥物聯(lián)用，其相互作用機制可能顯著不同，同時藥物代謝的變化也可能差異巨大。

因此，本文以代謝相互作用的生物學(xué)機制為基礎(chǔ)結(jié)合人工智能構(gòu)建了一個名為MeTDDI的深度學(xué)習(xí)模型。該模型將藥物分子拆分為具有化學(xué)意義的基團(tuán)，并將其構(gòu)建為模體（motif）圖, 然后引入一個基于Transformer的架構(gòu)來識別藥物分子內(nèi)基團(tuán)的相互作用來表征藥物結(jié)構(gòu)，并利用聯(lián)合注意力機制識別藥物間的相互作用。在第一個預(yù)測任務(wù)上，該研究將導(dǎo)致代謝相互作用的藥物稱為作惡者，其聯(lián)用藥物作為受害者，同時假設(shè)在肝臟中作惡者藥物先于受害者結(jié)合代謝酶來導(dǎo)致藥物相互作用，以此構(gòu)建了具有生物學(xué)意義的標(biāo)簽，使模型能夠高效識別藥物中的作惡者和受害者，同時為代謝相互作用機制的解釋提供明確的語義。在另一個預(yù)測任務(wù)上，該研究關(guān)注由于代謝相互作用引起藥物血藥濃度變化的預(yù)測，從文獻(xiàn)和藥物標(biāo)簽中收集了基于臨床實驗的結(jié)果。MeTDDI 在兩個預(yù)測任務(wù)都取得先進(jìn)的預(yù)測性能，為高通量準(zhǔn)確地預(yù)測藥物相互作用提供支持。

圖1. MeTDDI 的整體架構(gòu)。

此外，該模型能夠解釋藥物的潛在相互作用機制，并與現(xiàn)有文獻(xiàn)高度一致。進(jìn)一步測試顯示，對于復(fù)雜的代謝相互作用機制，該模型能夠提供合理的解釋，為爭議中的代謝相互作用機制提供了新的視角。兩個案例研究表明，該模型能夠通過輸入基于代謝相互作用機制的分子結(jié)構(gòu)改造來降低相互作用的嚴(yán)重性，為高通量藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了高效、準(zhǔn)確的方法。

該研究的發(fā)表為藥物相互作用預(yù)測研究指明了新方向，有助于藥物設(shè)計，并降低多重用藥環(huán)境中的不良反應(yīng)發(fā)生率，促進(jìn)更安全的合理用藥。